PETANDA GANAS KANKER PARU
DR. dr. Francisca Srioetami Tanoerahardjo, SpPK.,
MSi
PENDAHULUAN
Petanda ganas kanker paru yang saat ini telah
dikenal adalah CEA, neuron-specific
enolase, tissue polypeptide antigen,
CYFRA21-1 (cytokeratin fragment 19),
and beberapa petanda ganas yang sedang dikembangkan seperti miRNA.
Petanda-petanda ganas tersebut meningkat pada serum pasien kanker paru, namun
tidak cukup sensitif dan spesifik untuk digunakan mendiagnosis kanker paru pada
orang yang tidak mempunyai gejala.
Dalam
menegakkan diagnosis, penentuan prognosis dan pemantauan keganasan akhir-akhir ini banyak digunakan substansi yang dianggap
dapat memberikan informasi tentang perkembangan tumor ganas. Dengan
perkembangan teknologi laboratorium khususnya perkembangan bioteknologi, saat
ini memungkinkan untuk mendeteksi petanda ganas bukan hanya di tingkat seluler
atau ekstaseluler, tetapi juga di tingkat molekuler.
PENGERTIAN
PETANDA GANAS
Pengertian petanda ganas yang terdahulu
diartikan sebagai substansi yang disekresikan oleh sel kanker atau sel jinak
sebagai respons terhadap adanya keganasan serta dapat dideteksi atau diukur
kadarnya dalam darah atau cairan tubuh lain. Petanda ganas ini dahulu disebut
sebagai “tumor marker”. Dengan
perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi laboratorium yang memungkinkan
deteksi berbagai substansi pada tingkat molekuler, maka pengertian petanda
ganas saat ini adalah selain substansi-substansi ekstraseluler juga mencakup
substansi molekuler yang terdapat pada permukaaan sel maupun intraseluler,
serta DNA dalam sirkulasi yang saat ini dikenal sebagai biomarker keganasan.
Biomarker keganasan dapat mengindentifikasi berbagai tingkatan, yaitu tingkat
DNA, RNA, protein, sel dan jaringan. Identifikasi petanda ganas berdasarkan DNA
dapat mendeteksi mutasi, delesi, amplifikasi dan metilasi gen. Identifikasi
petanda ganas RNA dapat mendeteksi ekspresi berlebihan (over-expression), kurang (under-expression)
atau perbedaan splice (splice difference).
Identifikasi berdasarkan protein dapat mencakup eskpresi berlebihan, kurang
atau kelainan kualitatif.
·
Petanda ganas serologik (ekstraseluler)
Substansi yang diproduksi oleh sel
kanker atau disekresi dan dilepaskan oleh sel jinak sebagai respons terhadap
adanya kanker pada umumnya berupa makromolekul atau protein dengan komponen
karbohidrat atau lipid yang kadarnya dalam darah atau cairan tubuh lain dapat
diukur secara kuantitatif. Kadar substansi ini dalam batas-batas tertentu
menunjukkan korelasi dengan pertumbuhan tumor. Banyak sekali jenis substansi
yang berkaitan dengan tumor (tumor
associated antigen), aplikasinya pada klinik dapat dikelompokkan menjadi
kelompok yang berhubungan dengan:
a.
Respons penderita (host response marker)
Petanda ini umumnya berhubungan
dengan adanya reaksi inflamasi, baik sebagai respons terhadap tumornya sendiri,
respons terhadap destruksi jaringan atau respons terhadap infeksi yang
berkaitan dengan kanker. Berbagai jenis molekul pada permukaan sel tumor dapat
membangkitkan respons antibodi autolog. Petanda ganas kelompok ini antara lain
fosfatase alkali, g-GT, CRP dan α2-macroglobulin.
Perubahan kadar sitokin dalam serum dan reseptornya juga merupakan petanda
progresivitas kanker, antara lain IL-2 dan sIL-2R, IL6 dan sIL-6R dan TNF-α.
Selain itu tPA (tissue plasminogen
activator) dan µPA (urokinase
plasminogen activator) merupakan petanda terjadinya DIC.
b.
Pertumbuhan dan destruksi sel (cell turnover marker)
Petanda pertumbuhan dan destruksi
yang sudah lama dikenal adalah LDH, fosfatase alkali dan asam sialat. Selain
itu produk sel yang mengalami destruksi adalah sitokeratin CK8, CK18 dan CK19
atau Cyfra21.1 sering dilepaskan ke dalam serum atau cairan tubuh lainnya
akibat dekomposisi jaringan.
c.
Proliferasi (proliferation)
Petanda ini dilepaskan oleh sel-sel
yang sedang membelah secara aktif dan mengindikasikan pertumbuhan sel. Petanda
ini antara lain Ki67, PCNA (proliferating
cell nuclear antigen) dan TPS (tissue
polypeptide specific antigen).
d.
Petanda diferensiasi atau asal
usul sel (differentiation marker)
Merupakan substansi yang diproduksi
oleh sel atau jaringan tertentu, termasuk diantaranya berbagai jenis protein,
enzim, isoenzim dan hormon. Beberapa diantaranya PSA (prostate specific antigen), β-HCG (human chorionic
gonadotropin), AFP (alpha-fetoprotein),
CEA (carcinoembryonic antigen), CA15.3,
anti-GAL dan MUC-1.
·
Petanda ganas seluler
Perubahan struktur komponen seluler
merupakan perubahan sifat dan fungsi biologis yang menetap. Perubahan ini
terjadi pada :
a.
Morfologi sel
Sel ganas sering memperlihatkan
anaplasia dengan ciri-ciri rasio antara volume nukleus dengan sitoplasma lebih
besar dari normal, pola kromatin inti lebih halus dan maturasi sitoplasma
terhambat. Hilangnya adhesi antar sel dan antara populasi sel dengan stroma
sekitarnya juga dapat merupakan petanda pertumbuhan sel ganas. Teknik pewarnaan
imuno-sitokimia dan imuno-histokimia digunakan untuk menentukan petanda ganas
seluler.
b.
Fenotip
dan petanda permukaan
sel
Perubahan sel kearah ganas dapat
mengakibatkan ekspresi antigen permukaan atau fenotip yang tidak lazim atau
produksi berbagai antigen baru yang mempunyai makna klinik dalam menunjang
diagnosis atau memprediksi prognosis kanker. Konsensus internasional antibodi
mengelompokkan dalam beberapa clusters of
differentiation (CD’s) sesuai antigen permukaan yang dideteksinya, saat ini
terdapat lebih dari 200 jenis CD antigen. Kadang-kadang sel ganas
mengekspresikan molekul-molekul yang tidak khas diantaranya urokinase plasminogen activator (µPA) dan reseptornya serta plaminogen
activator inhibitor (PAI-1), yang menggambarkan prognosis buruk.
c.
Kinetik sel dan status ploidi
Kanker secara konstan berubah dalam 3
dimensi yaitu perubahan intrinsik, perubahan dalam hubungan dengan lingkungan
baik dengan matriks maupun dengan substansi biokimiawi ekstraseluler, dan
perubahan dalam jumlah sel. Kemampuan untuk berproliferasi secara autonom atau
proliferasi tidak terkendali merupakan salah satu perubahan fenotip sel yang
mengalami transformasi ganas. Kecepatan pertumbuhan sel dalam satu tumor tidak
sama. Distribusi sel dengan fase kinetik yang berbeda dalam satu tumor dapat
diukur dengan menentukan persentase populasi sel yang berada dalam fase S.
Proporsi fraksi dalam fase S dan fase G2M merefleksikan kecepatan pertumbuhan
tumor. Beberapa parameter kinetik sel adalah parameter fraksi fase S (SPF),
ekspresi Ki-67, PCNA dan TLI (thymidine
labeling index).
Proliferasi tidak terkendali
mengandung risiko kesalahan dalam replikasi DNA dan menghasilkan kandungan DNA
abnormal (aneuploidi). Status ploidi ditentukan dengan indeks DNA (ID). Status
ploidi disebut diploid bila ID 0.95-1.05 dan aneuploid bila ID <0.95 atau
>1.05.
d.
Kelainan kromosom
Pada kanker sering dijumpai kelainan
kariotip atau struktur kromosom abnormal yang dapat diidentifikasi pada sel-sel
yang bermitosis. Kelainan sitogenetik ini dapat berupa translokasi, delesi,
insersi, inversi, amplifikasi dan lain-lain. Beberapa contoh delesi materi
genetik pada kromosom 17 (17q) dan kromosom 1 terdapat pada kanker payudara dan
delesi pada kromosom 3 (3p) dan kromosom 6 (6q23-25) terjadi pada kanker paru.
·
Petanda ganas molekuler
Kanker terjadi akibat akumulasi
perubahan genetik dan/atau epigenetik yang menyebabkan perubahan ekspresi
protein dalam sel bersangkutan. Modifikasi pasca translasi dapat menyebabkan
kadar protein spesifik meningkat/menurun, fungsi dan distribusi protein
terganggu. Perubahan-perubahan inilah yang diidentifikasi dan digunakan sebagai
biomarker atau petanda molekuler adanya keganasan. Biomarker mencakup gen dan
variasinya, perubahan dalam ekspresi mRNA dan atau protein dan kadar metabolit.
Perubahan biomarker terjadi terus menerus sehingga dapat digunakan untuk
mendeteksi, menentukan prognosis dan memantau perjalanan penyakit dan respons
terapi kanker.
Sampel yang digunakan untuk
menganalisis biomarker ini dapat berupa jaringan tumor yang diperoleh dari
operasi, biopsi, darah, cairan tubuh lain atau sel-sel tumor yang ada dalam
sirkulasi (circulating tumor cells/CTC).
Penerapan teknologi DNA memungkinkan
identifikasi perubahan minimal pada DNA (point
mutation), perubahan satu atau beberapa nukleotida saja yang tidak dapat
terdeteksi pada kariotip kromosom. Teknologi PCR (polymerase chain reaction) meningkatkan kemampuan deteksi kelainan
molekuler sehingga dapat digunakan untuk deteksi dini dan deteksi sisa sel
kanker (minimal residual disease,
MRD).
Teknologi DNA microarray telah memungkinkan analisis ekspresi beribu-ribu gen
secara simultan, sehingga memungkinkan untuk menentukan profil ekspresi gen
dalam berbagai kondisi biologik. Dengan membandingkan kadar relatif mRNA
beribu-ribu gen dalam jaringan normal dan jaringan kanker memungkinkan untuk
identifikasi perubahan ekspresi gen pada jaringan kanker dan mengklasifikasikannya.
Namun teknologi microarray hanya
dapat memberi informasi yang relatif dan tidak dapat mengukur mRNA secara
kuantitatif. Metode real-time/quantitative
PCR merupakan metode alternatif yang dapat menentukan mRNA secara
kuantitatif. Teknologi proteomiks dapat mengukur perubahan kadar protein dan
adanya modifikasi pasca translasi protein secara kuantitatif.
APIKLASI
PETANDA GANAS PADA KANKER PARU
Penggunaan
petanda ganas atau biomarker secara umum adalah untuk menentukan risiko,
skrining, diagnosis banding, prognosis, prediksi dan pemantauan. Namun demikian
untuk dapat digunakan dalam klinik, biomarker harus memenuhi beberapa kriteria
dasar yaitu 1) tujuan penggunaan harus ditentukan secara jelas; 2) nilai perbedaan
dalam keluaran (outcome) antara
populasi positif dan negatif harus cukup untuk dapat mengubah keputusan klinik
berdasarkan hasil identifikasi atau pengukuran petanda ganas; 3) perkiraan nilai
tersebut harus dapat dipercaya dan divalidasi (teknik yang digunakan harus
stabil, reprodusibel dan akurat, studi klinik harus didisain secara tepat dan
analisis studi harus dapat dipertanggung jawabkan secara statistik).
CEA merupakan antigen spesifik untuk
adenocarcinoma pada saluran cerna yang ditemukan pada tahun 1965. Kadar CEA
pada serum perokok lebih tinggi dibandingkan bukan perokok. Beberapa kelainan
nonmalignansi yang kadar CEA tinggi adalah sirosis, hepatitis, ikterus
obstruktif, colitis ulserativa, bronchitis dan emfisema. Kadar CEA mempunyai
korelasi dengan respons pengobatan Small
Cell Lung Cancer (SCLC) maupun Non
Small Cell Lung Cancer (NSCLC).
Neuron
Spesific Enolase subunit γ terdapat
dalam konsentrasi tinggi pada sel neuron, sel neuroendokrin dan tumor
neurogenik. Selain itu juga terdapat pada jaringan otot polos, trombosit, sel
epitel Henle, sel macula densa ginjal, sel epitel bronkhus dan pneumocyte tipe
2. Peningkatan kadar NSE dalam serum ditemukan pada 75% kasus SCLC dan 14%
kasus NSCLC. Pemantauan kadar NSE serum secara berkala selama dan setelah
pengobatan dapat memberikan gambaran perkembangan kanker atau kekambuhan.
Tissue Polypeptide Antigen (TPA) merupakan
produk degradasi dari sitoskeleton yang dulu disebut sebagai sitokeratin. Pemeriksaan
TPS menilai kadar cytokeratin fragmen 8, 18 dan 19. CYFRA 21-1 adalah fragmen
CK19 merupakan marker sitoskeleton yang banyak digunakan saat ini. TPS dan
CYFRA 21-1sangat bermanfaat dalam mengelola kasus NSCLC. Penelitian Mumbarkar
dkk pada 133 kasus NSCLC mendapatkan nilai sensitivitas TPS, CYFRA21-1 dan NSE
sebesar 94% sedangkan sensitivitas CEA sebesar 54%. Spesifisitas TPS, CYFRA
21-1 dan NSE sebesar 95% sedangkan spesifisitas CEA hanya 56%. Lim dkk (2009) menyimpulkan
sekalipun CEA tidak spesifik ataupun akurat untuk skrining namun dalam
penelitiannya pada 217 pasien asimptomatik yang kadar CEA tinggi diikuti selama
2 tahun ternyata 7,4% menderita berbagai keganasan. Berbagai penelitian
menyimpulkan bahwa CYFRA21-1 merupakan petanda ganas yang dapat digunakan untuk
pemantauan pengobatan dan prognosis penyakit.
Penelitian terbaru mendapatkan miRNA berperan
pada tumorigenesis kanker paru dan dapat digunakan untuk membedakan SCLC dan
NSCLC.
Sumber: rsparurotinsulu.org
Tidak ada komentar :
Posting Komentar